Η ελληνιστική - ρωμαϊκή πόλη Δούρα Ευρωπός ιδρύθηκε μετά το πέρας του Βαβυλωνιακού πολέμου (311-309 π.Χ.) από τον στρατηγό Νικάνορα (λογικά είναι το ίδιο πρόσωπο που ίδρυσε την Έδεσσα και την Αντιόχεια Μυγδονική) για λογαριασμό του κυρίου του Σελεύκου Α΄ Νικάτορος (358-281 π.Χ.), ενός εκ των βασιλικών φίλων του Μεγάλου Αλεξάνδρου. Η ονομασία Ευρωπός προέρχεται από την ομώνυμη πατρίδα του Σελεύκου στην Μακεδονία.
Παλαιότερα ήκμαζε στο μέρος εκείνο ένας οικισμός ντόπιων. Αρχαιολογικά ευρήματα το 1987, έφεραν στο φως ασσυριακά και νεοασσυριακά όστρακα της 2ης-1ης χιλιετίας π.Χ. Επίσης ένα θραύσμα σφηνοειδούς γραφής του 1900 π.Χ. ήλθε στο φως στην ίδια περιοχή. Εκτενή αρχαιολογικά ευρήματα-της αγγειοπλαστικής, χαραγμένα και πήλινα δισκία χρονολογούνται από την βαβυλωνιακή περίοδο. Αγροτικά προηγμένη, με εξελιγμένα συστήματα άρδευσης για τον έλεγχο των πλημμυρών και των εμπορικών δρόμων που τη συνδέουν με την πόλη Μάρι στην τρίτη και δεύτερη χιλιετία π.Χ., η τοποθεσία ήταν γνωστή τότε ως Δαμάρα.
Η Δούρα Ευρωπός ιδρύθηκε σαν αντιστάθμισμα για την επέκταση του Αντιγόνου Α΄ προς την κεντρική Μεσοποταμία, μαζί με την Σελεύκεια και την Αντιόχεια Μυγδονική, πάνω σε εύφορο πεδίο, επί της δεξιάς όχθης του ποταμού Ευφράτη στο σημερινό ύψωμα Salhiyé της Συρίας. Ο ίδιος ο Σέλευκος επέλεξε προσωπικά αυτήν τη θέση, πάνω σε ένα ευρύ ακρωτήριο που προστατευόταν από δύο φαράγγια και στις δύο πλευρές, που οδηγούσαν στον Ευφράτη, όπου ο ποταμός είχε διαβρωθεί δημιουργώντας ένα ανάχωμα με ύψος 40 με 90 μέτρα, εξυπηρετώντας έτσι ως φυσικό χώρο άμυνας. Υπάρχουν ωστόσο και εκείνοι που υποστηρίζουν ότι κτίστηκε από τον Αντίοχο Α΄ Σωτήρα μεταξύ των ετών 294-292 π.Χ. όταν κυβερνούσε τις άνω σατραπείες.
Πιστεύεται ότι οι πρώτοι κάτοικοι ήταν Μακεδόνες βετεράνοι –κυρίως παιδικοί φίλοι του Σελεύκου- που αναμείχθηκαν με εντοπίους Σημίτες. Κατά την Ελληνιστική περίοδο της πόλεως (309-113 π.Χ.) ονομαζόταν Ευρωπός και ο Σέλευκος λατρευόταν με τιμές θεού. Το ότι ο Σέλευκος υπήρξε ο ιδρυτής της πόλεως, αποδεικνύεται από ένα ανάγλυφο στον ναό του Διός Ολυμπίου Γάδ, όπου ο Σέλευκος στεφανώνεται από τον Νικάνορα μάλλον με την αραμαϊκή επιγραφή που γράφει το όνομά του. Επιπλέον σε έναν πάπυρο του 180 μ.Χ. που αναφερόταν στην πώληση ενός σκλάβου, αναφέρονται οι πρόγονοι θεοί Ζεύς και Απόλλων και ο Σέλευκος Νικάτωρ. Παράλληλα μια βάση ενός αγάλματος (χρονολογούμενο στην εποχή του Αντιόχου Γ΄) γράφει Σέλε[υκος] Νικάτ[ωρ], ενώ σε μια άλλη επιγραφή του 2 μ.Χ. που βρέθηκε στον ναό της Αρτέμιδος Ναναίας, υπάρχει μια αφιέρωση από τον Αβιδνέργλο προς την θεά και τον αδερφό της Απόλλωνα με το προσωνύμιο Αρχηγοί. Αρχηγός όμως ήταν ο Απόλλων για τους Σελευκίδες.
Στην περίοδο αυτή η Ευρωπός έλεγχε την εμπορική οδό (που διέβαινε τον Ευφράτη) και που ένωνε την πρωτεύουσα Αντιόχεια με την Σελεύκεια στον Τίγρη. Η πόλη οικοδομήθηκε με ιπποδάμειο πολεοδομικό ιστό, διέθετε ακρόπολη και βουλευτήριο. Στους Έλληνες αποίκους οι Σελευκίδες διέθεσαν καλλιεργήσιμες γαίες (κληρουχίες) στον Ευφράτη, καθώς και πολιτικά δικαιώματα, τα οποία εστερούντο οι εντόπιοι. Ωστόσο η συμβίωση Ελλήνων (Θρακών, Μακεδόνων και άλλων) με Σημίτες οδήγησε στον πολιτιστικό συγκρητισμό της πόλεως. Ένα έγγραφο για την πώληση ενός σκλάβου χρονολογούμενο τον 2ο αιώνα π.Χ. δίνει μια σαφή εικόνα για ελληνικές – και μάλιστα μακεδονικές- κληρουχίες στην Ευρωπό. Αυτό αποδεικνύεται από τα ονόματα που βρέθηκαν όπως ο Φίλιππος (υιός του Αμυνάνδρου του Ευρωπαίου), ο Αριστώναξ (υιός του Αρίστωνος του Ευρωπαίου), Αντίγονος, Κόνων και Ηλιόδωρος. Από διάφορα έγγραφα αποδεικνύεται ότι οι Έλληνες κληρούχοι καλλιεργούσαν στην γύρω περιοχή του Ευφράτη δημητριακά, αμπέλια και άλλα φρούτα, ενώ από την ελληνιστική περίοδο η πόλη χρησιμοποιούσε το μακεδονικό ημερολόγιο που διατηρήθηκε στην ρωμαϊκή και παρθική κατοχή.
Από την ελληνιστική ιστορία της πόλεως ελάχιστα μας είναι γνωστά. Το μόνο σίγουρο είναι ότι αμέσως μετά την ίδρυσή της προήχθη γρήγορα από μακεδονικό στρατιωτικό οικισμό σε μεγάλη πόλη. Ανήκε στην σατραπεία της Παραποταμίας (παρά τον Ευφράτη), της οποίας ήταν η έδρα. Στα χρόνια του Αντιόχου του Σωτήρος, η πόλη έκοψε τα πρώτα της χάλκινα νομίσματα (280-268 π.Χ.). Κατά την επανάσταση του Μόλωνος, η Ευρωπός έπεσε στα χέρια του στασιαστή σατράπη και απετέλεσε τα όρια της επικρατείας του (222 -220 π.Χ.), ώσπου ανακαταλήφθηκε από τις δυνάμεις του Αντιόχου Γ΄. Στα χρόνια του βασιλιά αυτού, σατράπης της περιοχής ήταν κατά τον Πολύβιο, κάποιος Διοκλής.
Αργότερα ο Αντίοχος Επιφανής έκτισε στην πόλη ναό του Δία Μεγίστου (173-163 π.Χ.). Τέλος η πόλη κυριέυθηκε από τους Πάρθους το 113 π.Χ.
